附件1-非甾体抗炎药的心血管副作用机制.pdf

附：公示内容（需包括如下方面） 项目名称：非甾体抗炎药的心血管副作用机制 申报奖种：华夏医学科技奖 完成单位（含排序）：天津医科大学,中国科学院上海营养与健康研 究所，上海中医药大学 完成人（含排序）：余鹰，申毓军，张健，柯尊记 项目简介（600—1200 字，与申报推荐书“项目简介”一致）： 非甾体抗炎药（Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs）是具 一类不包含甾体结构的抗炎药，主要通过抑制 前列腺素H合成酶（也叫羟氧化酶， cyclooxygene,COX）活性从而减少下游前列腺素的生成，达到消炎镇痛作用。第 一代NSAIDs主要包括阿司匹林、布洛芬、泰然罗等，主要抑制持续表达性COX-1； 第二代NSAIDs以塞来昔布和万洛为代表，特异性抑制炎症诱导表达性COX-2，减 少消化道出血副作用，却增加了心血管疾病风险，如心肌梗死、冠心病、高血压 和肺动脉高压等。细胞膜磷脂经过COX催化生成 5 种 前列腺素（PG） ）如PGE 2 ,PGD 2 ， PGI 2 、PGF 2α 和血栓素A 2（TxA 2 ）,每种前列腺素样物质都通过其特异性G蛋白偶联 受体发挥病理生理作用。因此，澄清COX下游前列腺素样物质在心血管疾病中作 用，可以解析 NSAIDs的心血管副作用，有利于临床上合理用药和发展第三代 NSAIDs。本项目科学发现和重要结果如下： 1. COX-2 来源的PGD 2 通过DP1 受体促进炎症消退和心梗后修复。我们发现 PGD 2 通过结合巨噬细胞DP1 受体促进细菌腹膜炎和慢性结肠炎等炎症反 应的消退。心肌梗死也是无菌性炎症反应，PGD 2 /DP1 活化也促进心梗后 炎症消退和修复。机制主要是通过偶联Gs，促进PKA调节亚基与IFNγ受体 结合，抑制STAT1 活化介导的M1 极化。然而活化心肌细胞DP2 受体，可 以促进缺氧导致的心肌细胞凋亡。这样结果说明抑制COX-2 来源的PGD 2 可能加重心梗后的炎症反应和心肌损害。烟酸可以促进PGD 2 释放，进而 明显促进炎症的消退和心梗修复。 2. COX-2 来源的PGE 2 通过EP3 受体调控病理性血管重构。COX-2 来源PGE 2 通 过EP3 受体分别促进了机械损伤导致的血管再狭窄、缺氧后血管新生和 低氧诱导的肺动脉高压和肺动脉重构，机制上分别通过偶联Gi和G12/13, 增加血管平滑肌细胞损伤后迁移、血管内皮细胞出芽和肺血管平滑肌细 胞分泌纤维化蛋白。因此，我们提出EP3 受体可能作为第三代NSAID靶标， EP3 抑制剂可能对血管疾病有保护作用。 3. COX-2 来源TxA 2 促进间充质干细胞向内皮细胞分化。COX-2 在间充质干细 胞（包括骨髓和外周组织）高表达，诱导内皮分化可以升高COX-2 表达， 我们发现下游TxA 2 可以通过TP受体激活β-catenin通路，促进血管生长因 子VEGF和EGF等表达。因此抑制COX-2 有可能影响血管内皮细胞的修复。 本项目在科技部 973 计划、国家自然科学基金委重点和重大研究计划重 点项目等资助下，获得多项原创性结果，发表在 Circulation、J Clin Invest、J Exp Med、 Circ Res、 Nat Commun、 Hepatology 等国际知名 学术期刊上，累计影响因子 189.93，他引 192 次，单篇最高他引 37 次，4 篇 论文获同期杂志编辑述评。项目主要完成人多次获邀在知名刊物上撰写综 述，获邀在国际、国内学术会议上作相关主题发言。因此本项目了解 PG 在 心血管疾病中作用，为临床上合理使用 NSAID 和发展第三代 NSAIDs 有一定 指导意义。 主要知识产权证明目录： （与申报推荐书“主要知识产权证明情况表”） 一致） 主要知识产权证明情况表 知识产 权类别 无 知识产权 具体名称 国家 （地区） 授权号 授权 日期 证书编号 权利人 发明人